نقش عسل در مراقبت پیشرفته از زخم

نویسندگان:

 Hana Scepankova  ^1,†,Patricia Combarros-Fuertes ^2,†,José María Fresno ²,María Eugenia Tornadijo ²,Miguel Sousa Dias ³,Carlos A. Pinto ¹,Jorge A. Saraiva ¹ andLetícia M. Estevinho

لینک مقاله اصلی

چکیده

عسل یک محصول طبیعی غنی از چندین ترکیب فنلی، آنزیم و قند با پتانسیل آنتی اکسیدانی، ضد سرطانی، ضد التهابی و ضد میکروبی است. در واقع، توسعه چسب‌های مبتنی بر عسل برای مراقبت از زخم و سایر کاربردهای زیست‌پزشکی موضوعاتی هستند که در طول سال‌ها به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته‌اند. برخی از مزایای استفاده از عسل برای محلول های ترمیم زخم، تسریع ترمیم پوست و اپیتلیال شدن، ارتقای رگ زایی، ارتقای پاسخ ایمنی و کاهش عفونت های مرتبط با التیام با میکروارگانیسم های بیماری زا است. این مقاله به بررسی نقش اصلی عسل در توسعه کاربردهای مبتنی بر التیام زخم، ترکیبات اصلی مسئول ظرفیت التیام بخشی، چگونگی تأثیر منشا عسل بر خواص درمانی می‌پردازد. همچنین برجسته کردن نتایج امیدوارکننده در آزمایشات in vitro و in vivo. چالش های استفاده از عسل برای بهبود زخم نیز پوشش داده شده و مورد بحث قرار گرفته است. روش کاربرد(کاربرد مستقیم، گنجانیده شده در غشاهای فیبری و هیدروژل) نیز ارائه و مورد بحث قرار گرفته است.

کلمات کلیدی: عسل، التیام زخم، آنتی اکسیدان، ضد میکروبی، هیدروژل های ترمیم پوست ، هیدروژل

1. مقدمه

پوست از سه لایه (اپیدرم، درم و هیپودرم) تشکیل شده است و اولین مانع فیزیکی در برابر عوامل عفونی خارجی محسوب می شود. زخم به عنوان اختلال در تداوم پوست، ناشی از آسیب های مکانیکی، شیمیایی یا حرارتی و در نتیجه از دست دادن عملکردهای دفاعی این بافت تعریف می شود [ 1 ].

فرآیند ترمیم زخم با هدف بازیابی یکپارچگی بافت آسیب دیده و بازسازی اپیتلیوم از دست رفته انجام می شود و این یک فرآیند پویا و پیچیده است که در سطح جهانی در چهار مرحله همپوشانی رخ می دهد: هموستاز، التهاب، تکثیر بافت، و بازسازی [ 1 ، 2 ] ( شکل 1 ).

شکل 1. مراحل فرآیند بهبود زخم.

آبشار انقباض اولیه عروق خونی و تجمع پلاکتی نقش کلیدی در توقف از دست دادن خون دارد. انقباض اولیه عروقی با گشاد شدن عروق دنبال می‌شود، که اجازه هجوم انواع سلول‌های التهابی را می‌دهد که انواع مختلفی از واسطه‌ها و سیتوکین‌ها را آزاد می‌کنند تا ترومبوز، رگ‌زایی و اپیتلیال شدن مجدد را افزایش دهند. علاوه بر این، فیبروبلاست‌ها اجزای خارج سلولی را آزاد می‌کنند که شروع به تشکیل رشته‌های کلاژن می‌کنند که به عنوان داربست عمل می‌کنند [ 1 ، 3 ]. در طول فاز التهابی، هموستاز، کموتاکسی، و افزایش نفوذپذیری عروقی، آسیب بیشتر را محدود می‌کند، زخم را می‌بندد، باقی مانده‌های سلولی و باکتری‌ها را از بین می‌برد و مهاجرت سلولی را ترویج می‌کند [ 3 ].]. پس از آن، فاز پرولیفراتیو شامل تشکیل بافت التیامی، اپیتلیال شدن مجدد و نئوواسکولاریزاسیون می‌شود، فرآیندی که می‌تواند از چند هفته تا چند ماه یا حتی در صورت وجود برخی بیماری‌های همراه یا موقعیت‌های خاص بیمار طول بکشد. [ 4 ]. در پایان، در طول دوره بلوغ، بافت‌های جدید بازسازی می‌شوند، کلاژن اضافی کاهش می‌یابد و زخم منقبض می‌شود و به حداکثر مقاومت کششی می‌رسد [ 1 ].

زخم‌های حاد ناشی از حوادث غیرمنتظره یا جراحات جراحی معمولاً در یک دوره قابل پیش‌بینی بسته به اندازه، عمق و میزان آسیب بهبود می‌یابند. با این وجود، کمبود در فرآیند بهبود زخم باعث بیش از 38 میلیون بیمار مبتلا به زخم‌های مزمن در سراسر جهان می‌شود که به ابعاد اپیدمی می‌رسد و وزن اقتصادی زیادی بر سیستم‌های مراقبت‌های بهداشتی ایجاد می‌کند [ 5 ].

مزمن شدن طولانی مدت زخم ها معمولاً به کلونیزاسیون بافت آسیب دیده باکتریایی مربوط می شود، که می تواند به مقاومت باکتریایی در برابر عوامل ضد میکروبی موضعی و سیستمیک یا ایجاد بیوفیلم پیشرفت کند که در هر دو مورد، درمان آنها را پیچیده می کند [ 6 ]. در نهایت این نوع زخم می تواند باعث سپسیس و التهاب در اندام ها شود و منجر به افزایش عوارض و مرگ و میر شود.

ملاحظات بالینی در مدیریت بهبود زخم شامل پیشگیری و کنترل عفونت و/یا آلودگی، حفظ رطوبت کافی محیط، درمان ادم و جلوگیری از آسیب بیشتر است. مراقبت از زخم مزمن مرسوم شامل دبریدمان برای برداشتن بافت های غیرقابل زنده و بیوفیلم های باکتریایی و به دنبال آن پانسمان زخم است. پانسمان زخم متداول از یک باند پنبه ای استاندارد یا پانسمان های بسیار جاذب مانند کلاژن و آلژینات یا هیدروکلوئیدها تشکیل شده است. با این حال، این روش مراقبت از زخم اغلب بی اثر است. با توجه به این نیاز به درمان‌های جدید، کارآمد و بهبودیافته، علاقه به رویکردهای درمانی جایگزین، مانند عسل، احیا شده است. مدیریت ترمیم زخم به زمینه اصلی کاربرد درمانی این محصول طبیعی تبدیل شده است [ 7 ,8 ].

عسل از زمان های قدیم برای التیام زخم ها استفاده می شده است که عمدتاً به دلیل فعالیت ضد میکروبی آن است. علاوه بر طیف وسیع فعالیت ضد باکتریایی در برابر میکروارگانیسم‌های رایج آلوده کننده زخم، عسل در برابر باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک مؤثر است و می‌تواند اثربخشی برخی از آنتی‌بیوتیک‌ها را در برابر باکتری‌هایی با مقاومت قبلی به دست آورد [ 8 ، 9 ، 10 ] بازگرداند. ]. علاوه بر این، به دلیل چندین مؤلفه ضد میکروبی و مکانیسم‌های عمل ضد باکتری متفاوت آن، ایجاد مقاومت باکتریایی در برابر عسل بعید است [ 8 ، 11 ، 12 ].]. علاوه بر این، توانایی ترمیم زخم عسل به فعالیت ضد التهابی و آنتی اکسیدانی آن و همچنین ظرفیت آن برای ترویج اپیتلیال سازی مجدد و رگ زایی و تحریک پوست و سلول های ایمنی مرتبط است [ 13 ، 14 ].

چندین مطالعه موردی و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده شواهد قابل‌توجهی در مورد اثربخشی عسل در التیام انواع زخم‌ها، مانند زخم‌های قطع عضو، سوختگی، محل پیوند پوست، ضایعات پوستی، یا زخم‌های پوستی از جمله پا، واریس، بدخیم، دیابتی و و زخم های سلولی داسی شکل ارائه می‌دهند [ 15 ، 16 ، 17 ، 18O].

زمان رفع زخم ها با استفاده از عسل یا مشتقات عسل از چند روز تا چند ماه بسته به نوع، عمق، محل آناتومیکی و مزمن بودن زخم متفاوت است [ 17 ، 19 ]. عسل به دلیل اثر اسمزی خود یک لایه مایع بین پانسمان و بستر زخم ایجاد می کند. این لایه مایع با کاهش یا از بین بردن درد ناشی از این فرآیند و جلوگیری از آسیب به بافت تازه رشد کرده و کاهش زمان بهبودی، در برداشتن و تغییر پانسمان‌های زخم مزیت دارد [ 20 ].

استفاده از عسل بهبود قابل توجهی در زخم‌های مقاوم به دست آورد و حتی نسبت به درمان‌های مرسوم با استفاده از پانسمان‌های زخم تجاری یا آنتی‌بیوتیک‌ها (سیستمیک و موضعی) اثربخشی بیشتری را نشان داده است [ 19 ، 21 ، 22 ]. عسل به‌سرعت بافت‌های التیامی گلوله ای شکل را جایگزین می‌کند و باعث اپیتلیال شدن سریع و جذب ادم از اطراف حاشیه‌های زخم می‌شود و زمان بهبودی را به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد [ 19 ، 23 ]. علاوه بر این، محصولات مبتنی بر عسل در مقایسه با درمان‌های مرسوم، مانند پانسمان‌های نقره، سازگاری بسیار خوبی با کشت سلولی بافتی نشان دادند [ 24 ].

علاوه بر این، برخی مطالعات نشان داده اند که ترکیب عسل با سایر ترکیبات یا در ترکیب با درمان های معمولی می تواند برای بهبود زخم پای دیابتی مفید باشد، زمان رفع زخم، هزینه بستری در بیمارستان و میزان قطع عضو را در مقایسه با آن کاهش دهد. سایر درمان های مرسوم [ 17

با این حال، استفاده از عسل به خودی خود ممکن است محدودیت هایی را ایجاد کند که با توسعه فرمولاسیون های مختلف عسل و پانسمان های زخم عسل برطرف می شود.

هدف این بررسی برجسته کردن مکانیسم اثر عسل در بهبود زخم و جمع‌آوری ادبیات موجود در مورد استفاده از عسل و الگوهای مهندسی مدرن برای ترویج راه‌حل‌های مدرن برای ترمیم زخم و پوست و بازسازی است.

2. مکانیسم های عسل در التیام زخم و سوختگی

عسل یک ماده طبیعی و بسیار پیچیده با صدها ترکیب در ترکیب آن است [ 8 ]. فعاليت زيستي عسل و در نتيجه پتانسيل ترميم زخم آن تحت تاثير تركيب آن قرار مي گيرد كه عمدتاً به منبع گل و عوامل ديگر مانند فصل، محيط و همچنين فرآوري، دستكاري، بسته بندي و شرايط نگهداري بستگي دارد. 25 ، 26 ]. علاوه بر برخی ویژگی‌های ذاتی مانند اسیدیته و فشار اسمزی، خواص درمانی عسل در انواع زخم‌ها و سوختگی‌ها به اجزای دیگری نیز نسبت داده شده است که از طریق مکانیسم‌های متفاوتی عمل می‌کنند و با هم کار می‌کنند تا یکپارچگی ساختاری بافت های آسیب دیده را بازیابی کنند.  [ 6 ، 18 ،27 ] ( شکل 2 ).

شکل 2. مکانیسم های بهبود زخم شرح داده شده برای عسل، اثرات مختلف مربوط به هر مکانیسم، و ترکیب(ها) یا ویژگی های عسل مرتبط با مکانیسم.

2.1. اثرات ضد باکتریایی

عسل به طور سنتی در پیشگیری و درمان عفونت زخم استفاده شده است [ 28 ، 29 ]. اما با ورود آنتی بیوتیک ها به تدریج مصرف عسل کاهش یافت. امروزه، مقاومت میکروبی در برابر داروها به یک نگرانی رایج تبدیل شده است و عسل به عنوان یک عامل ضد باکتریایی مورد توجه علمی قرار گرفته است [ 8 ، 12 ، 13 ]. خصوصیات ذاتی عسل مانند اسمولاریته بالا، فعالیت کم آب و اسیدیته و همچنین برخی از ترکیبات مانند پراکسید هیدروژن، ترکیبات فنلی، متیل گلیوکسال یا پپتید دفنسین-1 زنبور عسل مستقیماً بر رشد و بقای باکتری تأثیر می‌گذارند [ 30 ] 31 ،]. علاوه بر این، عسل یک اثر ضد میکروبی غیرمستقیم نشان می‌دهد که شامل ارتقای تولید لنفوسیت و آنتی‌بادی، سیتوکین‌ها و تعدیل ایمنی، و اکسید نیتریک (NO) می‌شود [ 6 ، 33 ، 34 ، 35 ].

زخم‌های التیام نیافته و همچنین سوختگی‌ها، خطر عفونت را افزایش می‌دهند، که ممکن است عوارض و مرگ و میر ناشی از سپسیس و التهاب در اندام‌ها را افزایش دهد [ 13 ]. علاوه بر این، درمان عفونت‌ها و زخم‌های مقاوم به دارو با بیوفیلم‌ها به‌ویژه دشوار است، زیرا باکتری‌ها به درمان پاسخ نمی‌دهند یا توسط یک ماتریس خود تولید شده از مواد پلی‌ساکارید محافظت می‌شوند [ 36 ].

چندین مطالعه، در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی، اثربخشی انواع مختلف عسل را در برابر طیف وسیعی از باکتری ها، از جمله باکتری هایی که معمولاً باعث عفونت زخم و سوختگی می شوند، مانند استافیلوکوکوس اورئوس ، سودوموناس آئروژینوزا ، اشریشیا کلی ، اسینتوباکتر بومانی ، یا استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس [ 6 ، 18 ، 37 ، 38 ، 39 ، 40 ]. علاوه بر این، عسل نیز در برابر باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک موثر است [ 19 ، 41 ، 42 ، 43 ]و همچنین در برابر بیوفیلم ها با جلوگیری از تشکیل و توسعه بیوفیلم [ 31 ، 44 ، 45 ، 46 ، 47 ]، با کاهش فعالیت متابولیکی بیوفیلم های از قبل تشکیل شده [ 44 ، 48 ]، یا با تغییر بیان ژن. ژن‌های مختلف مربوط به تشکیل و توسعه بیوفیلم‌ها [ 48 ، 49 ]، و مربوط به سنجش حد نصاب باکتریایی است [ 49 ، 50 ].

علاوه بر این، برخی مطالعات نشان دادند که عسل مانوکا با چندین آنتی بیوتیک به صورت هم افزایی عمل می کند و دوزهای مورد نیاز برای مهار رشد باکتری ها را کاهش می دهد یا مقاومت آنتی بیوتیکی را که قبلاً به دست آورده بود برمی گرداند [ 9 ، 10 ، 51 ، 52 ]. این نتایج نشان دهنده کاربرد بالقوه درمان ترکیبی عسل و آنتی بیوتیک ها است.

2.2. اثرات ضد التهابی

التهاب پاسخ یک بافت زنده به یک آسیب موضعی است و به عنوان یک مکانیسم دفاعی و حفاظتی برای جلوگیری از عفونت و ترمیم بافت آسیب دیده نقش اساسی دارد. مرحله التهابی بخشی ضروری از بهبود زخم است. با این حال، زمانی که این پاسخ کافی نباشد، تولید بیش از حد واسطه‌های التهابی توسط سلول‌های ایمنی، که به محرک‌های اولیه پاسخ نمی‌دهند، ممکن است ایجاد شود و به مشکلی برای رفع زخم تبدیل شود [ 53 ]. فعالیت ضد التهابی عسل نتیجه مکانیسم های مختلف است.

در طول فاز التهابی، بافت های آسیب دیده غلظت بالایی از رادیکال های آزاد رها می کنند. ترکیبات آنتی اکسیدانی موجود در عسل به صورت هم افزایی عمل می کنند و می توانند آسیب های ناشی از این رادیکال ها را کاهش دهند و بنابراین از نکروز بافتی جلوگیری می کنند [ 14 ].

علاوه بر این، مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که عسل فعالیت سیکلواکسیژنازهای 1 و 2 (COX1 و COX2) را کاهش می دهد که در سنتز پروستاگلاندین ها دخالت می کنند.54,55]. پروستاگلاندین ها با ایجاد اتساع عروق، افزایش نفوذپذیری عروق خونی و اجازه عبور لکوسیت ها، عمل به عنوان یک عامل ضد پلاکتی و تحریک انتهای عصبی درد، در پاسخ التهابی شرکت می کنند. کاهش غلظت پروستاگلاندین در پلاسما ممکن است باعث کاهش التهاب، ادم و درد شود[56].

علاوه بر این، عسل می تواند بیان فاکتور نکروز تومور (TNF-α) را مهار کرده و غلظت سایتوکاین های پیش التهابی را از طریق تضعیف فاکتور هسته ای کاپا B (NF-κB) کاهش دهد [ 54 ]. علاوه بر این، NF-κB در فعال سازی آنزیم NO سنتاز القایی (iNO) نقش دارد. در طول التهاب، iNO توسط سیتوکین ها، TNF-α، اینترلوکین ها و اندوتوکسین های باکتریایی القا می شود و NO تولید می کند.

NO یک رادیکال آزاد است که به عنوان یک واسطه در التهاب حاد و مزمن عمل می کند و به روند بهبود بافت ها کمک می کند. با این حال، نیتریک اکساید بیش از حد یا تولید بیش از حد در زمان نامناسب می تواند مضر باشد و به توسعه آسیب شناسی های مرتبط با التهاب کمک کند [ 56 ].

یکی دیگر از مزایای اثر ضد التهابی عسل کاهش ادم است، بنابراین فشار روی عروق ریز بافت زخم را کاهش می دهد که امکان دسترسی به اکسیژن و مواد مغذی مورد نیاز برای رشد بافت و ترمیم زخم را فراهم می کند [ 20 ]. این اثر همچنین اجازه می دهد تا ترشح زخم را با تعادل رطوبت مناسب کنترل کند، که هنوز یک چالش ثابت در فرآیندهای بهبود است [ 39 ].

فعالیت ضد التهابی عسل عمدتاً به ترکیبات فنلی نسبت داده شده است [ 53 ، 57 ]. با این حال، تا کنون، هیچ ارتباطی بین سطح فعالیت ضد التهابی در نمونه‌های مختلف عسل و محتوای ترکیب فنلی [ 58 ] یافت نشد، که ممکن است به دلیل انواع متمایزی از فعل و انفعالاتی باشد که می‌تواند بین این ترکیبات و سایر ترکیبات موجود عسل رخ دهد.

2.3. فعالیت آنتی اکسیدانی

فعالیت آنتی اکسیدانی عسل به دلیل طیف گسترده ای از ترکیبات، مانند فلاونوئیدها، اسیدهای فنولیک، توکوفرول ها، اسید اسکوربیک و آنزیم هایی از جمله کاتالاز یا سوپراکسید دیسموتاز است [ 14 ، 59 ، 60 ]. علاوه بر این، ملانوئیدین ها، محصولات واکنش Maillard، به عنوان اجزای اصلی مسئول ظرفیت حذف رادیکال عسل توصیف شدند [ 61 ، 62 ]. این مواد اثرات نامطلوب گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و گونه‌های فعال نیتروژن (RNS) را کاهش می‌دهند، آنزیم‌های مسئول تولید آنیون‌های سوپراکسید را مهار می‌کنند، به‌عنوان شل‌کننده فلز عمل می‌کنند و در واکنش‌های زنجیره‌ای رادیکال‌های آزاد دخالت می‌کنند و می‌توانند نقش پیشگیرانه داشته باشند. در روند شکل گیری آنها [ 63]. از طریق این مکانیسم های آنتی اکسیدانی، عسل با تداخل در پاسخ التهابی غیر طبیعی به بهبود زخم و سوختگی کمک می کند [ 6 ].

ROS به عنوان پیام رسان برای تقویت بازخورد پاسخ التهابی [ 20 ] و واسطه سمیت سلولی ناشی از TNF-α [ 64 ] عمل می کند. علاوه بر این، در زخم های مزمن، نوتروفیل ها و ماکروفاژها سطوح بالایی از ROS را در برابر باکتری های مهاجم آزاد می کنند [ 64 ]. قرار گرفتن طولانی مدت در معرض ROS باعث آسیب سلولی به بافت می شود و ممکن است بهبود زخم را به تاخیر بیندازد. علاوه بر این، ROS تشکیل شده در مرحله التهابی ترمیم زخم، فعالیت فیبروبلاست‌هایی را که رشته‌های کلاژن بافت اسکار را تولید می‌کنند، تحریک می‌کند. اگر فاز التهابی طولانی شود، می تواند باعث افزایش گرانولاسیون و فیبروز شود، بنابراین عسل از ایجاد اسکار هیپرتروفیک به حداقل می رساند یا از آن جلوگیری می کند [ 14 ، 64 ].]. علاوه بر این، فلاونوئیدها از بافت در برابر RNS ، مانند NO و پراکسی نیتریت محافظت می کنند [ 65 ].

2.4. فعالیت دبریدمان و ضد اسکار

دبریدمان زخم (حذف بافت مرده زخم) در تولید فرآیند عملکردی ترمیم بافت ضروری است. روش مرسوم برداشتن بافت مرده با جراحی است که دردناک است، ممکن است باعث عفونت شود و سمومی تولید کند که می تواند بافت های اطراف را از بین ببرد [ 6 ، 14 ، 27 ].

محیط مرطوب تولید شده توسط عسل فرآیند دبریدمان اتولیتیک زخم را تسهیل می کند. فشار اسمزی بالا مایع لنفاوی را از نواحی عمیق‌تر بیرون می‌کشد، که به طور خودکار بافت اسکار () مرده، آسیب‌دیده یا عفونی را از بین می‌برد [ 27 ، 39 ]. علاوه بر این، لنف منبع غنی از پروتئازها است که توسط پراکسید هیدروژن تولید شده در هنگام رقیق شدن عسل فعال می شود و به فعالیت دبریدینگ کمک می کند [ 6 ].

علاوه بر این، عسل از تولید مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن (PAI) توسط ماکروفاژهای ناشی از فعالیت ضد التهابی آن جلوگیری می کند [ 39 ]. PAI تبدیل پلاسمینوژن، پیش ساز غیر فعال آنزیمی پلاسمین، به پلاسمین فعال را مسدود می کند. پلاسمین آنزیمی است که به طور خاص فیبرین متصل به سطح زخم را هضم می کند، اما ماتریکس کلاژن را که برای ترمیم بافت ضروری است هضم نمی کند، بنابراین از تشکیل اسکار جلوگیری می کند [ 20 ، 66 ]. التهاب تولید PAI را افزایش می دهد، بنابراین مکانیسمی که از طریق آن عسل تولید PAI را کاهش می دهد احتمالاً به فعالیت ضد التهابی آن مربوط می شود [ 20 ].

2.5. تقویت کننده رگ زایی

رگ زایی در مرحله پرولیفراتیو بهبود زخم رخ می دهد. ایجاد رگ های خونی جدید از رگ های قبلی، اکسیژن مورد نیاز زخم را تامین می کند که مرحله مهمی در روند بهبودی است. این فرآیند پویا به شدت توسط سیگنال های سرم و محیط ماتریکس خارج سلولی اطراف آن تنظیم می شود [ 67 ]. تحریک رگ‌زایی توسط عسل در یک مطالعه آزمایشگاهی با آنالوگ‌های رگ‌زایی و سنجش تکثیر اندوتلیال [ 68 ] و اخیراً در مطالعه دیگری در مدل in vivo [ 69 ] نشان داده شد.

پراکسید هیدروژن (تولید شده از گلوکز با عمل آنزیم گلوکز اکسیداز موجود در عسل خام) از طریق مکانیسم گرادیان غلظت باعث جذب لکوسیت ها به زخم ها می شود. ماکروفاژها به دلیل وجود یک القای اکسیدان، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را آزاد می کنند که رگزایی را تحریک می کند [ 67 ]. علاوه بر این، غلظت بالای قندهای موجود در عسل، و همچنین سایر ترکیبات جزئی، مانند اسیدهای آمینه، ویتامین ها و عناصر کمیاب، در یک محیط مرطوب، منبع انرژی سلولی محلی را فراهم می کند که ممکن است تغذیه موضعی و تکثیر سلول های اندوتلیال را بهبود بخشد. [ 70 ، 71 ، 72 ].

برعکس، مطالعه دیگری نشان داده است که فعالیت ضد رگ زایی عسل با تعدیل پروستاگلاندین E2 و تولید VEGF انجام می شود [ 73 ]. این اختلاف بین مطالعات ممکن است با غلظت عسل آزمایش شده توضیح داده شود، زیرا بالاترین اثر ضد رگ زایی در غلظت کم عسل یافت شد، در حالی که غلظت های بالاتر فعالیت ضد رگ زایی را نشان داد [ 68 ].

2.6. تقویت کننده سیستم ایمنی

برخی از مطالعات همچنین فعالیت عسل را در تحریک برخی واسطه های سیستم ایمنی نشان داده اند. عسل می تواند لنفوسیت های B و لنفوسیت های T را تحریک کرده و فاگوسیتوز نوتروفیل را در کشت سلولی فعال کند [ 20 ، 74 ]. علاوه بر این، عسل مونوسیت ها (سلول های MM6) را برای ترشح سیتوکین ها، فاکتور نکروز تومور-α (TNF-α)، اینترلوکین-1 (IL-1) و اینترلوکین-6 (IL-6) تحریک می کند، که پاسخ ایمنی به عفونت  را فعال می کند. [ 33 ، 34 ، 35 ].

علاوه بر این، عسل تولید آنتی‌بادی را در طول پاسخ‌های ایمنی اولیه و ثانویه علیه آنتی‌ژن‌های وابسته به تیموس و مستقل از تیموس [ 75 ] تحریک می‌کند و ایمنی هومورال را با NO ذاتی افزایش می‌دهد، که مسیرهای انتقال سیگنال خاص را در مونوسیت‌ها به شیوه‌ای وابسته به غلظت فعال می‌کند [ 76 ، 77 ].

2.7. ارتقاء دهنده نرخ التیام

علاوه بر تمام اثرات عسل که قبلاً توضیح داده شد، عسل در بازسازی بافت جدید تشکیل شده، یک مرحله ضروری در روند بهبود زخم عمل می کند [ 78 ].

اسیدی شدن محیط زخم به نفع عمل ماکروفاژها، محدود کردن رشد باکتری ها و خنثی کردن آمونیاک تولید شده توسط متابولیسم های باکتریایی است که می تواند به بافت ها آسیب برساند [ 14 ]. با این حال، pH اسیدی عسل نیز فعالیت پروتئازها را محدود می کند. این آنزیم ها ممکن است فاکتورهای رشد بافت را غیرفعال کنند و فیبرونکتین پلاسما و ماتریکس کلاژن را که برای فعالیت فیبروبلاست و اپیتلیال شدن مجدد بافت ضروری هستند، از بین ببرند [ 14 ، 42 ]. علاوه بر این، کاهش pH در بستر زخم باعث می شود که اکسیژن بیشتری از هموگلوبین در خون در دسترس باشد [ 42 ].

علاوه بر این، تمام اجزای مغذی موجود در عسل (قندها، اسیدهای آمینه، ویتامین‌ها و سایر عناصر کمیاب) رشد سلولی و توسعه بافت‌های ترمیم‌کننده را تحریک می‌کنند [ 70 ، 71 ، 72 ، 79 ، 80 ]. علاوه بر این، اپیتلیال شدن مجدد نیز با افزایش سطح TNF-α و اینترلوکین-1β (IL-1β) ارتقا می یابد. غلظت 1% عسل برای تحریک آزادسازی سیتوکین TNF-α، IL-1β و IL-6 از مونوسیت ها یافت شده است [ 81 ].]، که باعث مهاجرت و تکثیر کراتینوسیت ها می شود، که اجزای اصلی سلولی هستند که در مکانیسم های پیچیده شروع، نگهداری و تکمیل بهبود زخم نقش دارند و ممکن است باعث سنتز کلاژن توسط فیبروبلاست ها شوند [ 14 ، 68 ، 82 ].

3. ایمنی بخشی عسل مورد استفاده برای درمان موضعی

شواهد علمی گسترده ثابت می کند که عسل ممکن است مزایای مشخصی نسبت به مواد شیمی درمانی که در حال حاضر در فرآیندهای التیام زخم و سوختگی استفاده می شود، ارائه دهد. با این حال، این محصول طبیعی یک سری محدودیت ها را نشان می دهد و کاملاً عاری از عوارض جانبی نیست.

ترکیب عسل نسبتاً متغیر است، در درجه اول به منشاء گیاهی، و در درجه دوم به عوامل دیگری مانند منشاء جغرافیایی، یا برداشت، پردازش و شرایط نگهداری بستگی دارد [ 38 ، 39 ]. این تنوع خواص زیست فعال آن را تعیین می کند و در نتیجه بر اثربخشی درمانی درمان زخم تأثیر می گذارد [ 39 ]. علاوه بر این، عدم استانداردسازی و دانش ناقص اجزای فعال و مکانیسم‌هایی که از طریق آنها برهمکنش و عمل می‌کنند در بهبود زخم، از محدودیت‌های اصلی کاربرد عسل در پزشکی است. به همین دلیل، انتخاب گونه‌های مناسب‌تر عسل ضروری است و توصیه می‌شود غربالگری قبلی انجام شود [ 38 ].

علاوه بر این، قبل از استفاده از عسل در زخم ها، باید ملاحظات دیگری در نظر گرفته شود. pH پایین، که از حضور اسیدهای آلی در عسل به دست می‌آید، ممکن است در هنگام استفاده از آن بر روی بافت آسیب‌دیده منجر به احساس سوزش یا سوزش شود [ 83 ]. علاوه بر این احساس ناخوشایند، باید در نظر گرفت که اگرچه جزئی است، اما خطر عفونت زخم وجود دارد، که عمدتاً مربوط به حضور اسپورهای کلستریدیایی است که گهگاه در عسل یافت می شود [ 39 ، 84 ]. این خطر را می توان با استفاده از تابش گاما کاهش داد، که اسپورها را بدون تغییر فعالیت بیولوژیکی اولیه غیرفعال می کند [ 85 ، 86 ]]. با این وجود، تا به امروز هیچ موردی از عفونت زخم ناشی از اسپورهای کلستریدیایی مربوط به استفاده از عسل بدون تابش بر روی زخم گزارش نشده است.

علاوه بر این، عسل مورد استفاده برای مقاصد پزشکی باید عاری از هرگونه آلودگی شیمیایی مانند آفت کش ها، علف کش ها یا فلزات سنگین باشد. از این نظر، برای تضمین حداکثر خلوص، عسل باید در مناطقی جمع‌آوری شود که الزامات تولید ارگانیک را برآورده می‌کنند و همچنین از استانداردهای کیفیت، پردازش و نگهداری دقیق پیروی می‌کنند [ 8 ، 19 ]. علاوه بر این، باید در نظر داشت که برخی از انواع عسل ممکن است دارای ترکیبات فعال سمی باشند که از شهد گونه هایی مانند رودودندرون، خرزهره، لور کوهی و برگ بوی گوسفندی یا آزالیا منشأ می گیرد. با این حال، این اثرات با مصرف عسل توصیف شده است [ 87 ، 88 ].

4. کاربرد بیومدیکال عسل در مراقبت از زخم پیشرفته

4.1. عسل و پماد عسل درجه پزشکی برای کاربرد موضعی

تهدیدات ایمنی که قبلاً در درمان زخم با عسل توضیح داده شد، توسط عسل درجه پزشکی تأیید شده برای مراقبت از زخم برطرف می شود [ 18 ، 39 ]. در واقع، عسل های درجه پزشکی با پرتودهی گاما با هدف از بین بردن هاگ های کلستریدیوم، که تحت استانداردهای بهداشتی دقیق، بدون آلاینده یا آفت کش های آلوده در ترکیب آن تولید می شوند، استریل می شوند و تحت معیارهای تعریف شده متفاوت استاندارد می شوند [ 8 ]. آنها دارای فعالیت ضد باکتریایی قوی در شرایط آزمایشگاهی در برابر باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک هستند و برای استفاده در مدیریت زخم تایید شده اند. این عسل ها با داشتن فعالیت ضد باکتریایی قابل تکرار، تحت شرایط کنترل شده در گلخانه ها (یعنی عسل منبع Revamil) تولید می شوند. عسل های Manuka مشتق شده از Leptospermum درجه پزشکی به صورت جداگانه توسط هر دسته تجزیه و تحلیل می شوند تا فاکتور منحصر به فرد مانوکا (UMF) را ارزیابی کنند که بر اساس فعالیت باکتری کشی آن عددی را ارائه می دهد [ 89 ]. برخلاف انواع دیگر، فعالیت ضد باکتریایی عسل مانوکا بر اساس فعالیت غیر پراکسیدی آن مربوط به ترکیباتی است که عمدتاً در این گونه وجود دارند، مانند متیل گلیوکسال، لپتوسپرین یا متیل سیرینگات [ 38 ].

عسل درجه پزشکی را می توان مستقیماً روی بستر زخم قرار داد و سپس با پانسمان معمولی پوشانید. با این حال، در زخم های با ترشح زیاد، عسل می تواند کمتر چسبناک و رقیق شود. حالت مایع عسل ممکن است کاربرد و ماندگاری آن را در محیط های زخم و سوختگی پیچیده کند، و در درمان ضایعات اگزوداتیو بیش از حد، عسل ممکن است تا غلظت هایی رقیق شود که در دوره های زمانی کوتاه اثرات حداقلی داشته باشد یا هیچ اثری نداشته باشد [ 7 ، 39 ]. با این وجود، طبق [ 6 ]، حتی زمانی که عسل به شدت توسط ترشحات زخم رقیق می شود، همچنان فعالیت ضد باکتریایی قوی برای مهار رشد باکتری ها خواهد داشت (مقادیر MIC کمتر از 11٪ بود).

امروزه در عمل بالینی، چندین فرآورده تجاری مراقبت از زخم مبتنی بر عسل به شکل ژل، پماد و پانسمان، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید شده و به عنوان ابزار پزشکی ثبت شده است [ 90 ]. اکثر آنها با عسل مانوکا درجه پزشکی فرموله می شوند، زیرا یکی از انواع عسل مورد مطالعه در جهان است و اولین نوع عسلی بود که وضعیت عسل درجه پزشکی را به دست آورد. با این حال، جایگزین هایی نیز وجود دارد که از انواع دیگر عسل مانند گندم سیاه، چند گلی و عسل منبع Revamil استفاده می کنند [ 8 ]. به عنوان مثال، فرمول ژل مبتنی بر عسل را می توان با 100٪ عسل درجه پزشکی بدون افزودن مواد دیگر تهیه کرد ( جدول 1).) یا می تواند با سایر عوامل (ها) مانند نرم کننده های طبیعی (مانند لانولین، پلی اتیلن گلیکول، گلیسیرین، میریستیل میریسترات) یا موم های مختلف گیاهی و عوامل ژل کننده مخلوط شود [ 90 ].

جدول 1. عسل پزشکی و ژل ها و پمادهای مبتنی بر عسل که به صورت تجاری در دسترس هستند برای بهبود زخم.

دستگاه‌های مبتنی بر عسل مورد تایید FDA در درمان انواع زخم‌ها مانند زخم‌های با ترشح کم و متوسط ​​تا سنگین، زخم پای دیابتی، زخم پا، زخم فشاری، سوختگی، زخم‌های تروماتیک، زخم‌های جراحی، زخم‌های مزمن زخم‌ها، یا زخم‌های حاد کلونیزه، در میان نشانه‌های دیگر نشان داده شده‌اند  [ 18 ]. علیرغم در دسترس بودن این محصولات، استفاده از آنها در عمل پزشکی همچنان محدود است، احتمالاً به دلیل این تصور غلط که هیچ مدرکی برای حمایت از استفاده از عسل با اهداف درمانی  و همچنین به دلیل تبلیغ و انتشار کمیاب محصولات عسل برای مراقبت از زخم وجود ندارد [ 20 ].

با این وجود، اثربخشی ژل زخم ضد باکتری Medihoney TM در هشت بیمار پس از بای پس عروق کرونر (CABG) مورد ارزیابی قرار گرفته است. ژل به عنوان محصول اولیه فعال انتخابی برای تمام زخم های پیوند انتخاب شد (هفت نفر از هشت بیمار عفونت زخم داشتند). ژل مبتنی بر عسل مستقیماً روی بستر زخم اعمال شد و با یک پانسمان گازی غیر چسبنده با حاشیه چسب پوشانده شد. زخم ها همگی از نظر اندازه کاهش یافتند و کاهش قابل توجهی در درد، بو و ترشح وجود داشت. علاوه بر این، ژل زخم، بار زیستی زخم ها را کاهش داده بود و آنها را قادر می ساخت تا به سمت بهبودی پیشرفت کنند. در نهایت، استفاده از عسل طبی به یک انتخاب پانسمان معمولی در بخش قلب و توراسیک نویسندگان تبدیل شد [ 91]. علاوه بر این، درمان ترکیبی با ژل های مبتنی بر عسل (L-Mesitran Soft) و پماد (L-Mesitran Ointment) با موفقیت برای درمان زخم های عفونی در بیماران دیابتی استفاده شده است [ 19 ]. در واقع، استفاده از پمادها در به دام افتادن آب، مرطوب نگه داشتن پوست و ایجاد یک لایه محافظ نرم کننده کمک می کند، که همگی عناصر حیاتی برای بهبود زخم هستند [ 19 ، 90 ]، در حالی که لایه ژل با عفونت ها مبارزه می کند و بهبود زخم را بهینه می کند [ 19 ] ، 90 ].

عسل درجه پزشکی و همچنین پمادها و ژل‌ها روی بستر زخم اعمال می‌شود و به یک پانسمان معمولی ثانویه (مثلاً بانداژ پشم پنبه) نیاز دارد تا عسل را در محیط بستر زخم قرار دهد که در صورت برداشتن باعث درد می‌شود [ 92 ] ].

بنابراین، تحقیقات اخیر بر توسعه مواد یا ماتریس های مختلف برای انتقال عسل، کنترل تحویل آن و عمل به عنوان پانسمان ثانویه جاذب تمرکز دارد [ 7 ، 39 ، 93 ، 94 ، 95 ].

4.2. محصولات مراقبت از زخم پیشرفته بر پایه بر عسل

سال‌ها پیش، مدیریت زخم بر اساس پوشاندن زخم با استفاده از پانسمان‌های معمولی (مانند گاز، پنبه جاذب، بانداژ) بود. با این حال، آنها از نظر تأثیر / تسریع در بهبود زخم و پیشگیری / درمان عفونت ها محدود هستند. در حال حاضر، مدیریت زخم به دلیل درک بیشتر فرآیندهای مولکولی و سلولی درگیر در بهبود زخم به روز شده است. علاوه بر این، با پیشرفت های تکنولوژی، طراحی و عملکرد پانسمان های زخم در جهت چند کارکردی پیشرفت کرده است [ 96 ]. پانسمان های مدرن برای حفظ محیط مرطوب زخم و ترویج بهبودی طراحی شده اند [ 97]. علاوه بر این، ضرورت‌های حیاتی پانسمان‌های زخم مدرن عبارتند از سازگاری زیستی، نداشتن اثرات سیتوتوکسیک، میزان تجزیه‌پذیری زیستی متناسب با سرعت تشکیل بافت جدید، آزادسازی ترکیبات فعال زیستی (داروها)، و کنترل عفونت‌های احتمالی [ 96 ]. .

مهندسی بافت اخیراً پانسمان‌ها/داربست‌های زخم را به‌عنوان درمان جایگزین زخم‌ها با خواص پیشرفته، مناسب برای نگه‌داشتن محیط مرطوب در حین جذب ترشحات، ایجاد سدی در برابر عوامل بیماری‌زا و تسهیل سیستم‌های تحویل دارو معرفی کرده است [ 96 ].

تحقیقات اخیر in vitro و in vivo نشان داد که عسل افزودنی ارزشمندی برای بسیاری از الگوهای مهندسی بافت در از بین بردن عفونت باکتریایی، کمک به رفع التهاب و بهبود یکپارچگی بافت با الگو است ( جدول 2 و جدول 3 ) [ 28 ]. در حال حاضر، هیدروژل‌ها و نانوالیاف الکتروریسی‌شده بیشترین تحقیق‌شده‌ترین انواع داربست‌های ترکیب‌شده با عسل هستند [ 98 ].

جدول 2. نمونه هایی از پانسمان زخم مبتنی بر هیدروژل عسل، روش های تشکیل، مدل های ارزیابی شده و یافته های اصلی.

جدول 3. نمونه هایی از داربست های نانوالیافی الکتروریسی عسل، روش های جمع آوری و یافته های اصلی.

4.2.1. هیدروژل های مبتنی بر عسل

هیدروژل ها موادی با محتوای آب بالا هستند که از پلیمرهای دارای پیوند متقاطع مانند کیتوزان تهیه می شوند و می توانند تحویل پایدار و محلی انواع عوامل درمانی را ارائه دهند [ 106 ]. ادغام عسل در سیستم هیدروژل می تواند به طور مفیدی بر ظرفیت جذب آب پلیمر (هیدروژل) تأثیر بگذارد و فعالیت ضد باکتریایی داربست را افزایش دهد [ 99 ].

نوری، کوکابی و حسن (2018) پانسمان هیدروژل نانوکامپوزیت نانوکامپوزیت PVA/کیتوسان/مونتموریلونیت (PCMH) حاوی عسل را به عنوان یک مدل دارویی برای بهبود زخم بررسی کردند. نتایج توانایی هیدروژل نانوکامپوزیت PCMH را در آزادسازی هوشمند عسل در برابر تغییرات pH و دما نشان داد. حداکثر آزادسازی عسل از هیدروژل در pH 7 رخ داد، در حالی که حداقل آن در pH 2 بود. مستقل از pH، افزایش دما باعث آزاد شدن بیشتر عسل از ماتریکس هیدروژل شد. با این حال، افزودن نانورس (مونتموریلونیت) به هیدروژل، تورم هیدروژل را کاهش داده و آزادسازی عسل را به تاخیر می اندازد. با این وجود، نویسندگان پیشنهاد کردند که هیدروژل نانوکامپوزیت حاوی عسل را می توان در زخم های با ترشح کم برای تامین رطوبت بهینه در بستر زخم استفاده کرد [ 102 ].

غلظت‌های مختلف عسل کارایی متفاوتی در از بین بردن رادیکال‌های آزاد و ترویج تکثیر سلول‌های اپیتلیال دارند [ 119 ]. نشان داده شده است که آزادسازی عسل با افزایش غلظت آن در هیدروژل، بدون توجه به هیدروژل پلیمری مورد استفاده در فرمول، افزایش می یابد. به عنوان مثال، فرمول عسل 75٪ - کیتوزان بهترین خواص درمانی (بازسازی بافت اپیدرم و تشکیل مویرگ های خونی جدید) را در مقایسه با فرمول های هیدروژل عسل با غلظت کمتر عسل (تا 50٪ وزنی در وزن) نشان داد.). به طور مشابه، هیدروژل ترکیبی پانسمان زخم Manuka/PVA 80٪، آزادسازی پایدار عسل را در طی 24 ساعت با چسبندگی تدریجی کم به بستر زخم نشان داد که از اپیتلیال شدن جدید محافظت می کند و تکثیر سلولی را تقویت می کند. هر دو پانسمان ارزش بالای زنده‌مانی و تکثیر سلولی را نشان می‌دهند و فعالیت ضد باکتریایی را ارتقا می‌دهند، و برای زخم‌هایی با ترشح متوسط ​​تا نسبتاً زیاد مناسب هستند [ 100 ].

علاوه بر این، یکی از مزایای استفاده از هیدروژل ها به جای طرح های معمولی، شفافیت آنهاست که به ما اجازه می دهد تا وضعیت سوختگی یا زخم را بدون برداشتن پانسمان مشاهده کنیم [ 103 ]. مطالعه in vivo نشان داد که سوختگی های درمان شده با ورقه های هیدروژل عسل پس از 12 روز با اپیدرم سالم و تکثیر موضعی فولیکول های مو به طور کامل بهبود می یابد. در مقابل، سوختگی‌های درمان‌شده با پماد تجاری (سوختگی‌های تحت درمان با MEBO) و سوختگی‌های درمان‌نشده به ترتیب 15 و 63 درصد مناطق زخم بسته نشده را نشان دادند [ 104 ].

علاوه بر این، داربست‌های زخم هیدروژلی حاوی عسل صرفاً به عنوان پوششی عمل نمی‌کنند تا یک محیط تمیز و مرطوب برای بهبود ایجاد کنند، بلکه مستقیماً به بازسازی و بازیابی بافت‌ها کمک می‌کنند [ 104 ].

4.2.2. داربست های نانوالیافی الکتروریسی (برق ریسی) بر پایه عسل

در کاربردهای زیست پزشکی، غشاهای نانوالیاف تهیه شده توسط الکترو ریسی در پانسمان زخم، حس زیستی، داربست های مهندسی بافت، اندام های مصنوعی و تحویل دارو استفاده می شوند [ 114 ]. فرمول داربست های نانوالیاف الکتروریسی شده حاوی پلیمرهای مبتنی بر پروتئین مانند کلاژن، ژلاتین و ابریشم، یا/و پلیمرهای مبتنی بر پلی ساکارید مانند کیتوزان، اسید هیالورونیک و آلژینات است. محلول پلیمری هم زده آماده شده در سرنگی قرار می گیرد که به سوزنی متصل است که نوک آن ولتاژ را نشان می دهد [ 120 ].

خواص سودمند نانوالیاف نسبت سطح به حجم زیاد، تخلخل بالا و اندازه منافذ بسیار کوچک است که منجر به جذب زیاد ترشحات، نفوذ بهتر زخم و جلوگیری از عفونت بیشتر می شود [ 112 ].

ساخت نانوالیاف الکتروریسی شده برپایه عسل به دلیل فعالیت افزایش یافته که با ترکیب مزایای ساختار نانوالیافی، در درجه اول افزایش نسبت سطح به حجم با خواص سودمند عسل، محقق می شود، علاقه را افزایش می دهد ( جدول 3 ) [ 112 ].

انتظار می رود داربست های ترمیم کننده زخم، مایعات بدن را جذب کرده و هیدراتاسیون را ، اما بدون افزایش عفونت بیوفیلم حفظ کنند. در واقع، زخم‌های دارای بیوفیلم قادر به اپیتلیال شدن مجدد نیستند، بافت گرانولاسیون عروقی را نشان می‌دهند و از میکروب‌های مقاوم تشکیل می‌شوند. غشاهای نانو الیاف عسل/PVA به طور موثری تشکیل بیوفیلم را کاهش می دهند [ 113]. عسل مانوکا در برابر باکتری های گرم مثبت و گرم منفی موثر است. با این حال، نتایج داربست‌های عسل حاوی 1 تا 20 درصد نانوالیاف Manuka/PCL نشان داد که آزادسازی کنترل‌شده مقادیر کمتر عسل توسط داربست در برابر زخم‌های آلوده به باکتری‌های گرم منفی مؤثرتر است. جالب توجه است که نتایج معکوس برای نانوالیاف الکتروریسی شده کیتوزان عسل با غلظت بالا یافت شده است. غشای عسل/PVA/کیتوسان (30%:7%:3.5%) فعالیت ضد باکتریایی علیه استافیلوکوکوس اورئوس را افزایش داد (مهار کامل پس از 48 ساعت با 30%: 7%: 5.5%) و فعالیت ضد باکتریایی ضعیفی در برابر گرم منفی نشان داد. E. coli . علاوه بر این، داربست زیست سازگاری بالا و اثرات سمیت سلولی کم را نشان داد [ 108 ].

5. نتیجه گیری ها

استفاده از عسل برای کاربردهای زیست پزشکی در طول سال ها با توسعه کاربردهای جدید برای این محصول طبیعی با بهره گیری از ویژگی های شیمیایی منحصر به فرد آن، توجه ویژه ای به خود جلب کرده است. با توجه به ویژگی های آن، یعنی pH پایین و فعالیت آب، پایداری میکروبیولوژیکی، آنزیمی و (بیولوژیکی) خوبی را ارائه می دهد که در صورت عدم پردازش مناسب برای استفاده ایمن با حفظ عملکرد و ایمنی میکروبیولوژیکی می تواند از بین برود. بنابراین، طراحی روش‌های مناسب فرآوری عسل برای استفاده از آن از اهمیت بالایی برخوردار است. همانطور که بررسی شد، عسل  چه با کاربرد مستقیم، در غشاهای فیبری یا در هیدروژل، نتایج بسیار امیدوارکننده ای در آزمایشات آزمایشگاهی و درون تنی داشته. دارای پتانسیل بسیار امیدوارکننده ای برای استفاده در فرآیندهای بهبود زخم است.